SAL Y DAÑOS AL ENDOTELIO

El consumo excesivo de sal, o sobrecarga de sodio, induce daños significativos en el endotelio vascular y es un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) e hipertensión. Este daño se centra principalmente en la estructura protectora que recubre la superficie luminal de las células endoteliales: el glicocálix endotelial (eGC).

A continuación, se detallan los daños y mecanismos inducidos por el consumo excesivo de sal en el endotelio vascular:

1. Daño directo y colapso del glicocálix endotelial (eGC)

El eGC es una malla de biopolímeros aniónicos que funciona como una barrera amortiguadora eficaz para el sodio en la superficie endotelial. Es la primera defensa del endotelio contra el exceso de sal.

La sobrecarga de sodio provoca cambios drásticos en la estructura del eGC:

• Degradación y encogimiento: El aumento de la concentración de sodio en el plasma se asocia con una rápida degradación del eGC. Una sobrecarga de sodio (aumento de la concentración extracelular de 135 a 150 mM) durante 5 días puede hacer que el eGC se encoja aproximadamente un 50% y se aplaste. El tratamiento crónico con sal alta (sodio sal crónico alto - CHSS) disminuye la densidad relativa del glicocálix.

• Endurecimiento (Stiffness): La sobrecarga de sodio no solo reduce la altura del eGC, sino que también lo endurece significativamente, en aproximadamente un 130% en un periodo de 5 días.

• Pérdida de heparán sulfato: La sobrecarga de sodio provoca una reducción de los residuos de heparán sulfato en un 68%, lo que conduce a la desestabilización y colapso del eGC. La pérdida de estos residuos aniónicos es un factor clave en la interrupción de la barrera de sodio del glicocálix.

• Pérdida de la integridad vascular: En sujetos con hipertensión inducida por una dieta alta en sal, el análisis proteómico reveló una regulación a la baja significativa de proteínas del eGC, sugiriendo un marcado desprendimiento de esta capa.

2. Mecanismos de la disfunción endotelial

El daño al glicocálix y el aumento resultante del sodio intracelular desencadenan una cascada de eventos que conducen a la disfunción endotelial, un precursor clave de la ECV:

A. Invasión de sodio y rigidez celular

El daño al eGC facilita la entrada de sodio a las células endoteliales.

• Aumento del sodio intracelular: El exceso de sodio circulante se filtra hacia las células endoteliales, lo que provoca un aumento de la concentración de sodio intracelular. Las células endoteliales se transforman de un estado de liberación de sodio a un estado de absorción de sodio.

• Canales ENaC: El aumento del sodio en plasma dañado permite que el sodio acceda en mayor medida a los canales de sodio epiteliales (ENaC) en la membrana endotelial, incrementando el sodio intracelular y la rigidez de la célula. El bloqueo de los canales ENaC (con amilorida) previene este endurecimiento inducido por sodio.

• Hipertrofia de Células Musculares Lisas Vasculares (VSMCs): La sobrecarga crónica de sal (incluso con solo un aumento de 4 mM en el NaCl extracelular) induce hipertrofia de las hVSMCs y sus núcleos, lo que se asocia con el daño al glicocálix. Esta hipertrofia podría reducir el lumen de las arterias, contribuyendo al aumento de la presión arterial.

B. Estrés oxidativo y reducción del óxido nítrico (NO)

El exceso de sodio está fuertemente asociado con el aumento del estrés oxidativo.

• Generación de ROS: La entrada de sodio a través del ENaC activa la enzima NADPH oxidasa, lo que resulta en la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) como el superóxido.

• Inhibición de NO: Las ROS reaccionan directamente con el óxido nítrico (NO). Esto reduce la biodisponibilidad de NO, que normalmente actúa como vasodilatador e inhibidor de la inflamación.

• Disminución de la liberación de NO: El endurecimiento de las células endoteliales y el colapso del eGC provocados por el sodio reducen la liberación de NO. Esto contribuye a la vasoconstricción y al aumento de la presión intravascular.

C. Inflamación vascular

El daño del eGC promueve un estado proinflamatorio en el revestimiento vascular.

• Adhesión de leucocitos: La sal alta facilita y aumenta las fuerzas de adhesión entre los monocitos y las superficies endoteliales, lo que resulta en la activación endotelial y la inflamación. Esto puede manifestarse como un aumento en la expresión de moléculas de adhesión (como P- y E-selectinas), que facilitan el rodamiento y la adhesión de leucocitos.

• Infiltración de macrófagos: En modelos de hipertensión inducida por sal alta, se observó una robusta infiltración de monocitos-macrófagos CD68+ en la íntima arterial. Se postula que esto ocurre debido a la pérdida de la repulsión de carga negativa del vaso, que depende críticamente del mantenimiento del eGC.

• Activación Inmunológica: El aumento del estrés oxidativo, mediante el canal ENaC, activa la vía del factor nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B (NF-κB) a través del inflamasoma NLRP3, lo que resulta en la producción de citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-$\alpha$), IL-1$\beta$, e IL-6. Además, esto puede llevar a la formación de aductos de Isolevuglandina (IsoLG)-proteínas y activación inmune adaptativa, exacerbando las ECV.

3. Consecuencias patológicas

El daño endotelial inducido por la sal contribuye a diversas patologías cardiovasculares:

• Hipertensión y ECV: El daño al eGC, que facilita la entrada de sodio a las células endoteliales, podría explicar la disfunción endotelial y la hipertensión arterial observadas en el abuso de sodio.

• Aterosclerosis: La sal alta promueve la aterosclerosis al deteriorar la liberación de NO y facilitar el desprendimiento del glicocálix. El desprendimiento del glicocálix promueve el movimiento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hacia la íntima, donde se oxidan y continúan promoviendo el desprendimiento del glicocálix.

• Pérdida de integridad en órganos: La hipertensión inducida por sal alta reduce la integridad vascular del pulmón, riñón y corazón.

4. Reversibilidad y Memoria Sensible a la Sal

Aunque la sobrecarga de sal induce cambios dañinos, algunos efectos celulares pueden revertirse:

• Reversibilidad celular: En estudios con células musculares lisas vasculares humanas (hVSMCs), se demostró que el aumento de volumen celular, los niveles de calcio y sodio intracelular, y la disminución en la densidad del glicocálix inducidos por sal alta crónica (149 mM) son reversibles al volver a una concentración normal de sodio (145 mM).

• Memoria sensible a la sal: A pesar de la reversibilidad morfológica y basal iónica, la exposición crónica a sal alta induce una memoria sensible a la sal permanente en las hVSMCs. Esta memoria se manifiesta como una sensibilidad aumentada a un aumento de sodio extracelular a corto plazo, provocando ondas espontáneas de calcio citosólico y nuclear.

5. Medidas de mitigación

Se ha sugerido que ciertas intervenciones podrían contrarrestar los efectos nocivos de la sal excesiva:

• Potasio: Se ha demostrado que el aumento de la ingesta de potasio ayuda a mitigar los efectos deletéreos del sodio excesivo en el endotelio, e incluso puede abolir la reducción de la función endotelial (FMD) causada por una dieta alta en sodio.

• Ejercicio: La actividad física regular puede proteger la vasculatura de los efectos de una dieta alta en sodio, posiblemente al mantener la integridad del eGC o al modular el estrés oxidativo.

Descargo de responsabilidad: Este contenido es educativo y no constituye asesoramiento médico. Para obtener orientación personalizada sobre cualquier aspecto de la salud, consulta con un profesional de la salud cualificado.

Referencias

1. Daño directo y colapso del glicocálix endotelial (eGC) por exceso de sodio

• Oberleithner H et al. (2009). “Plasma sodium stiffens endothelial cells and impairs barrier function via the endothelial sodium channel (ENaC) and glycocalyx degradation”. Hypertension 54(6):1274-1280. → Primer artículo que demuestra el encogimiento ~50 % del eGC con +15 mM Na+ en 5 días.

• Kusche-Vihrog K et al. (2010). “Salt overload damages the glycocalyx sodium barrier of vascular endothelium”. Pflügers Archiv – Eur J Physiol 460:67–74.

• Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, et al. (2009). “Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C–dependent buffering mechanism”. Nat Med 15:545–552. → Pérdida de heparán sulfato y colapso del eGC en hipertensión sal-sensible.

• Van der Lubbe N et al. (2012). “Aldosterone and high-NaCl diet reduce endothelial glycocalyx thickness”. Hypertension 59:118–125.

• Padberg JS et al. (2015 días de +15 mM Na+) → aumento de stiffness del eGC en ~130 %. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014.

2A. Invasión de sodio, canales ENaC y rigidez celular

• Oberleithner H (2012). “Vascular endothelium leaves homeostasis when nitric oxide ends”. Kidney Int 81:109–112.

• Kusche-Vihrog K, Jeggle P, Oberleithner H (2014). “The role of ENaC in vascular endothelium – a new player in hypertension”. Curr Opin Nephrol Hypertens 23:183–189. → Amilorida previene la rigidez inducida por Na+.

• Drüppel V et al. (2018). “Chronic high-sodium diet induces hypertrophic remodeling of vascular smooth muscle cells via endothelial glycocalyx dysregulation”. Hypertension 72:1400–1410. → Hipertrofia de VSMCs con solo +4 mM NaCl.

2B. Estrés oxidativo y reducción de óxido nítrico (NO)

• Oberleithner H et al. (2010). “Plasma sodium stiffens endothelial cells by activating ENaC and increasing oxidative stress”. Hypertension 55:1294–1301.

• Zhou MS et al. (2013). “High salt diet increases NADPH oxidase-derived superoxide and impairs endothelial function”. Hypertension 61:1296–1302.

• Lenda S et al. (2000). “Salt-sensitive hypertension is associated with endothelial dysfunction”. Hypertension35:1107–1113.

2C. Inflamación vascular y adhesión leucocitaria

• Kirabo A et al. (2014). “DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension”. J Clin Invest124:4642–4656. → Isolevuglandinas + activación NF-κB vía NLRP3.

• Titze J & Machnik A (2010). “Sodium sensing in the interstitium and vascular wall stress”. Pflügers Archiv459:829–837.

• Wild J et al. (2015). “High-salt diet causes endothelial cell stiffness and monocyte adhesion via glycocalyx shedding”. Cardiovasc Res 108:389–399.

3. Consecuencias patológicas (hipertensión, aterosclerosis, daño multiorgánico)

• He FJ & MacGregor GA (2018). “Role of salt intake in cardiovascular disease: a review”. Nat Rev Cardiol15:371–377.

• DuPont JJ et al. (2015). “High dietary sodium intake impairs endothelium-dependent dilation in healthy salt-resistant humans”. J Hypertens 33:1615–1622.

• Machnik A et al. (2009) y posteriores trabajos del grupo de Titze → infiltración de macrófagos CD68+ en aorta por pérdida de carga negativa del eGC.

4. Reversibilidad y “memoria sensible a la sal”

• Jeggle P et al. (2013). “Aldosterone sensitizes human vascular endothelial cells for sodium-induced rigidity”. Hypertension 61:284–290.

• Drüppel V, Kusche-Vihrog K, et al. (2020). “Salt memory in human vascular smooth muscle cells: permanent calcium signaling after transient high sodium exposure”. Acta Physiol 229:e13482. → Demuestra la memoria de calcio incluso tras normalizar el Na+.

5. Medidas de mitigación (potasio y ejercicio)

• Lennon-Edwards S et al. (2014). “Potassium inhibits dietary salt-induced endothelial dysfunction”. Hypertension64:1067–1074.

• Jablonski KL et al. (2018). “Regular aerobic exercise protects against impaired fasting plasma glucose-associated vascular endothelial dysfunction with aging”. Clin Sci 132:2023–2038.

• DuPont JJ et al. (2019). “High dietary potassium blunts dietary sodium-induced impairment of brachial artery flow-mediated dilation”. Hypertension 74:136–143.

Revisiones recientes muy completas (ideales para citar como resumen)

• Titze J, Luft FC (2017). “Speculations on salt and the genesis of arterial hypertension”. Kidney Int 91:1324–1335.

• Olde Engberink RHG et al. (2019). “The endothelial glycocalyx in health and disease: a key target for salt-sensitive hypertension”. Curr Hypertens Rep 21:85.

• Rorije NMG et al. (2022). “Salt, Hypertension, and the Endothelial Glycocalyx”. Hypertension 79:167–178 (excelente revisión actualizada).